Clear cell carcinoma of the uterine cervix; an unusual HPV-independent tumor: Clinicopathological features, PD-L1 expression, and mismatch repair protein deficiency status of 16 cases

Abstract

Objective: Endocervical clear cell carcinoma (c-CCC) is a rare and HPV-independent adenocarcinoma type of cervix. Being usually resistant to conventional chemotherapy. Immunotherapy has recently been added as a preferred regimen as a second-line treatment option for programed cell death-ligand 1 (PD L1)-positive or mismatch repair (MMR) deficient cervical carcinomas. In this study, clinicopathological features, PD-L1 expression, and MMR deficiency status of c-CCCs were investigated. Materials and Methods: Sixteen c-CCC diagnosed cases were included in this study. PD-L1 expression was evaluated using two different PD-L1 clones (22C3 and SP263). MMR deficiency status of the cases was evaluated using four MMR proteins (MLH1, PMS2, MSH2, and MSH6). Results: Most of the c-CCC cases were presented as FIGO Stage I (68.75%). PD-L1 expression in either tumoral or tumor-infiltrating immune cells (TILs) was present in 62.5% (10/16) and 69% (11/16) of the 22C3 and SP263 clones, respectively. Most of the cases with high TIL density were also positive for PD-L1. The PD-L1 expression rate was less than 50% in most of the cases and 12.5% of the cases shared extensive PD-L1 staining. Overall, MMR deficiency was observed in 31.25% of the cases. Most of the MMR-deficient cases (80%) were PD-L1 positive. Conclusion: Although our study cohort is limited, we have shown that PD-L1 expression and MMR deficiency can be found in c-CCCs in variable degrees. These findings suggest that accompanying TIL density and MMR deficiency could be used as candidates for predicting PD-L1 positivity for c-CCCs. However, to indicate the clinical importance of these findings, objective treatment outcomes of cases treated with immunotherapy should be seen. / Amaç: Endoservikal berrak hücreli karsinomlar (s-CCC), genellikle geleneksel kemoterapiye dirençli olan serviksin nadir bir HPV ilişkisiz adenokarsinom tipidir. İmmünoterapi yakın bir zamanda programlanmış hücre ölümü ligandı 1 (PD-L1)-pozitif veya mismatch-onarım (MMR) protein ekspresyon kaybı olan servikal karsinomların ikinci basamak tedavisinde tercih edilen bir rejim olarak eklenmiştir. Bu çalışmada, s-CCC’lerin klinikopatolojik özellikleri, PD-L1 ekspresyonu ve MMR eksikliği durumu araştırıldı. Gereç ve Yöntemler: S-CCC tanısı koyulmuş olan 16 hasta bu çalışmaya dahil edildi. PD-L1 ekspresyonu iki farklı PD-L1 klonu (22C3 ve SP263) kullanılarak değerlendirildi. MMR eksikliği durumu dört MMR proteini ile (MLH1, PMS2, MSH2, MSH6) değerlendirildi. Bulgular: S-CCC olgularının çoğu FIGO Evre I (%68,75) olarak prezente oldu. PD-L1 ekspresyonu, tümörde ya da tümörü infiltre eden lenfositlerde (TIL) 22C3 ve SP263 klonlarıyla sırayla olguların %62,5’inde (10/16) ve %69’unda (11/16) mevcuttu. Yüksek TIL yoğunluğuna sahip olguların çoğu PD-L1 ile de pozitifti. PD-L1 ekspresyon oranı çoğu olguda %50’den azdı ve olguların %12,5’i yaygın PD-L1 boyanması gösteriyordu. Genel olarak, olguların %32,25’inde MMR proteinlerinde ekspresyon kaybı gözlendi. MMR proteinlerinde ekspresyon kaybı olan olguların çoğu (%80) PD-L1 pozitifti. Sonuç: Çalışma grubumuz sınırlı olmasına rağmen, PD-L1 ekspresyonu ve MMR proteinlerinde ekspresyon kaybının s-CCC’lerde değişen oranlarda bulunabileceğini gösterdik. Bulgular, eşlik eden TIL yoğunluğunun ve MMR protein ekspresyon kaybının, PD-L1 pozitifliğini tahmin etmek için bir aday olarak kullanılabileceğini düşündürmektedir. Ancak bu bulguların klinik öneminin gösterilebilmesi için immünoterapi ile tedavi edilmiş olguların objektif tedavi sonuçlarının görülmesi gerekmektedir.