Butyrylcholinesterase as a potential depression biomarker: insights from a translational study

Abstract

Major depressive disorder, a prevalent psychiatric disorder, significantly impacts quality of life. Although several biological pathways and related biomarker candidates try to explain its complex pathomechanism and assess objectively its diagnosis and onset, biomarker research in depression is still in infancy. Recent studies showed that depression may be influenced by dysregulation of cholinergic transmission. Within these findings, while the role of acetylcholinesterase is commonly studied in depression pathomechanism, the role of butyrylcholinesterase (BChE) remains unclear. Recently, we developed a BChE-activatable chemiluminescent molecular sensor (BCC) for real-time visualization of BChE activity, demonstrating efficiency in vitro and in tumor-bearing mice. In this translational study, we employed BCC to investigate the association between BChE activity and depression. We first assessed BChE activity in patients with depression (32 unipolar depression, 20 bipolar disorders with depressive episodes) compared to healthy controls (n=48) and reassessed changes with respect to remission (n=15). Second, we evaluated BChE activity in rats exposed to chronic unpredictable mild stress (CUMS), CUMS with concurrent fluoxetine treatment, and controls. Lastly, we established cell models for psychological stress by mimicking the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis outcomes with 200µM corticosterone for 24 hours and the sympatho-adrenomedullary (SAM) system outcomes with 1mM norepinephrine treatments for 24 hours and assessed their BChE activity compared to controls in PC-12 Adh cell. Results indicated that individuals with depression exhibited significantly lower BChE activity compared to controls (p<.001), with increased activity correlating with remission (p<.001). Rats exposed to CUMS showed a significant decrease in BChE levels (p=.011), while fluoxetine treatment showed an increasing trend but could not achieve significance (p=.345). Additionally, BChE activity significantly decreased with corticosterone exposure (p=.002) and increased with norepinephrine exposure (p=.002). Subsequent, 5µM fluoxetine treatment cell exposed to those psychological stresses showed increased BChE activity (p=.002 for both). This translational study demonstrates a decrease in BChE activity in both clinical populations and chronic stress animal models, and psychological stress model established cell models, with levels reversing upon symptom alleviation. Our findings ultimately suggest that BChE activity can be a promising biomarker for depression diagnosis and treatment outcome.

Yaygın bir psikiyatrik bozukluk olan majör depresif bozukluk yaşam kalitesini önemli ölçüde etkilemektedir. Çeşitli biyolojik yolaklar ve ilgili biyobelirteç adayları her ne kadar depresyonun karmaşık patomekanizmalarını açıklamaya çalışıp teşhisini ve tedavisini objektif olarak değerlendirmeye çalışsa da, depresyondaki biyobelirteç araştırmaları henüz başlangıç aşamasındadır. Son çalışmalar depresyonun kolinerjik iletimdeki düzensizlikten etkilenebileceğini göstermiştir. Bu bulgular kapsamında, depresyon patomekanizmasında asetilkolinesterazın rolü yaygın olarak çalışılırken, butirilkolinesterazın (BChE) rolü ise hala belirsizliğini korumaktadır. Yakın zamanda, BChE aktivitesinin gerçek zamanlı görselleştirilmesi için, in vitro ve tümör taşıyan farelerde etkinliğini gösteren, BChE ile aktifleştirilebilen bir kemilüminesans moleküler sensör (BCC) geliştirdik. Bu translasyonel çalışmada, BChE aktivitesi ile depresyon arasındaki ilişkiyi araştırmak için BCC'yi kullandık. İlk olarak depresyonlu hastalarda (32 tek kutuplu depresyon, depresif dönemleri olan 20 iki uçlu bozukluk) sağlıklı kontrollerle (n=48) karşılaştırıldığında BChE aktivitesini değerlendirdik ve remisyona (n=15) göre değişiklikleri yeniden değerlendirdik. İkinci olarak, kronik öngörülemeyen hafif strese (CUMS), eşzamanlı fluoksetin tedavisiyle birlikte CUMS'ye ve sadece tuzlu su enjeksiyonuna maruz control sçanlarda BChE aktivitesini değerlendirdik. Son olarak, hipotalamik-hipofiz-adrenal (HPA) eksen sonuçlarını taklit etmesi için 24 saat boyunca 200μM kortikosteron, sempato-adrenomeduller (SAM) sistem sonuçlarını taklit etmesi için ise ve 24 saat boyunca 1 mM norepinefrin maruziyetine bırakılmış psikolojik strese yönelik PC-12 Adh hücre modelleri oluşturduk ve BChE aktivitelerini değerlendirdik. Sonuçlar, depresyonlu bireylerin kontrollere kıyasla önemli ölçüde daha düşük BChE aktivitesi sergilediğini (p<.001), artan aktivitenin remisyonla ilişkili olduğunu (p<.001) gösterdi. CUMS'ye maruz kalan sıçanlarda BChE aktivite düzeylerinde anlamlı bir düşüş görülürken (p=.011), fluoksetin tedavisi ise artış eğilimi gösterdi ancak anlamlılığa ulaşamadı (p=.345). Ek olarak, BChE aktivitesi kortikosteron maruziyetiyle anlamlı derecede azaldı (p=.002) ve norepinefrin maruziyetiyle arttı (p=.002). Daha sonra, 5 µM fluoksetin bu psikolojik streslere maruz kalan hücrelerde BChE aktivitesinde artış gösterdi (her ikisi için de p=.002). Bu translasyonel çalışma, hem klinik popülasyonlarda hem de kronik stresli hayvan modellerinde BChE aktivitesinde bir azalma olduğunu ve psikolojik stres modelinin oluşturduğu hücre modellerinde semptomların hafifletilmesiyle seviyelerin tersine döndüğünü göstermektedir. Bulgularımız BChE aktivitesinin depresyon tanısı ve tedavisi için umut verici bir biyobelirteç olabileceğini öne sürmektedir.