Hollow microneedle-based sampling and sensing of dermal interstitial fluid

Abstract

Microneedle-based biosensing platforms have emerged as a promising alternative for blood-based health monitoring devices. Microneedles (MNs) can access the dermal interstitial fluid (ISF) in a painless and blood-free manner, enabling the detection of a wide range of biomarkers. Although in-skin biomarker monitoring using functionalized solid MNs remains attractive due to the challenging task of ISF sampling, there is growing attention toward the integration of biosensors into ISF sampling platforms. ISF sampling can be followed by measuring the biomarker level using the integrated biosensors. Recently, microfluidic-based biosensing devices have been incorporated with hollow MNs (HMNs) to enable the detection of target biomarkers in the collected dermal ISF. In this thesis, we report the development of HMN-based platforms integrated with microfluidic ISF collection chambers to provide the necessary contact between the sampled ISF and biosensors. Chapter one establishes a concise overview of recent advancements in the manufacturing of various HMNs and their integration into diverse biosensing devices. In chapter two, we demonstrate the integration of laser-drilled HMNs with a touch-activated vacuum source to enable continuous sampling of ISF with subsequent electrochemical sensing of glucose and pH levels. The wearable vacuum system leverages the self-recovery feature of the utilized elastomer to create the necessary negative pressure for ISF sampling. The developed touch-activated system shows ISF extraction rate of approximately 17 μL h-1 in vivo. We demonstrate the capacity of the developed platform in continuous health monitoring by measuring the glucose and pH levels in animal models. Chapter three presents our efforts in developing a hydrophilic 3D-printed HMN-based platform for measuring the pH and urea levels in the collected ISF using colorimetric techniques. Multichannel MNs are fabricated using high-precision projection micro stereolithography technology, followed by deposition of an oxide layer using plasma enhanced chemical vapor deposition (PECVD) to enhance the wettability of MNs for effective ISF collection. The oxide layer results in a significant decrease in water contact angle of the 3D-printed films from about 72° to 9°, rendering them superhydrophilic. The enhanced wettability of the surfaces leads to an improved liquid uptake capability of the MNs from agarose hydrogel and rat skin samples. We demonstrate the applicability of the developed approach by ex vivo colorimetric sensing of pH and urea. Overall, the devices developed offer promising advancements in technology and exhibit great promise for enhancing biomedical sensing and diagnostic applications.

Mikroiğne tabanlı biyoalgılama platformları, kan bazlı sağlık izleme cihazlarına umut verici bir alternatif olarak ortaya çıkmaktadır. Mikroiğneler (MN'ler), dermal interstisyel sıvıya (ISF) ağrısız ve kansız bir şekilde erişim sağlayarak çok çeşitli biyobelirteçlerin tespit edilmesine olanak tanımaktadır. Fonksiyolandirilmiş katı MN'leri kullanarak cilt içi biyobelirteç izleme, ISF örneklemenin zorlukları nedeniyle cazipliğini korusa da biyosensörlerin ISF örnekleme platformlarına biyosensörlerin entegrasyonuna yönelik ilgi giderek artmaktadır. ISF örnekleme işlemini, entegre biyosensörler aracılığıyla biyobelirteç seviyelerinin ölçümü takip edebilmektedir. Son dönemde, mikroakışkan tabanlı biyoalgılama cihazları, toplanan dermal ISF'te hedef biyobelirteçlerin tespit edilmesini sağlamak amacıyla içi boş mikroiğnelerle (HMN'ler) birleştirilmiştir. Bu tezde, örneklenen ISF ile biyosensörler arasında gerekli teması sağlamak amacıyla mikroakışkan ISF toplama odalarıyla entegre edilmiş HMN tabanlı platformların geliştirilmesi sunulmaktadır. Birinci bölüm, çeşitli HMN'lerin üretiminde ve bu cihazların farklı biyoalgılama sistemlerine entegrasyonunda kaydedilen son gelişmelerin kısa bir özetini sunmaktadır. İkinci bölümde, lazerle delme yöntemiyle üretilmiş HMN'lerin, ISF'nin sürekli olarak toplanmasını ve ardından glukoz ve pH seviyelerinin elektrokimyasal olarak algılanmasını sağlayan dokunmatik bir vakum kaynağı ile entegrasyonu gösterilmektedir. Giyilebilir vakum sistemi, kullanılan elastomerin kendini yenileme özelliğinden yararlanarak ISF örnekleme için gerekli negatif basıncı oluşturmaktadır. Geliştirilen dokunmatik sistem, canlı hayvanlarda yaklaşık 17 μL/saat ISF ekstraksiyon oranı göstermektedir. Platformun, hayvan modellerinde glukoz ve pH seviyelerinin sürekli sağlık izlemesinde kullanılabilirliği gösterilmiştir. Üçüncü bölümde, kolorimetrik yöntemleri kullanılarak toplanan ISF'te pH ve üre seviyelerinin ölçümü için hidrofilik 3D baskılı HMN tabanlı bir platform geliştirme çalışmalarımız sunulmaktadır. Çok kanallı MN'ler, yüksek hassasiyetli projeksiyon mikro-stereolitografi teknolojisiyle üretilmiş ve ardından mikroiğnelerin ISF toplama etkinliğini artırmak için plazma destekli kimyasal buhar biriktirme (PECVD) yöntemiyle bir oksit tabakası kaplanmıştır. Oksit tabakası, 3D baskılı filmlerin su temas açısını yaklaşık 72°'den 9°'ye düşürerek onları süperhidrofilik hale getirmiştir. Yüzeylerin geliştirilmiş ıslanabilirliği, mikroiğnelerin agaroz hidrojel ve sıçan deri örneklerinden sıvı alma kapasitesini artırmıştır. Geliştirilen yaklaşımın uygulanabilirliği, pH ve üre renk değişim algılamasıyla ex vivo olarak gösterilmiştir. Genel olarak, geliştirilen cihazlar, teknolojide önemli ilerlemeler sunmakta ve biyomedikal algılama ve tanısal uygulamaları geliştirme konusunda büyük bir potansiyel sergilemektedir.