The complex molecular landscape of parkinson's disease in Turkey: genotype-phenotype correlations in a potentially genetic cohort

Abstract

Parkinson's Disease (PD) is the most common neurodegenerative movement disorder characterised by its cardinal motor signs, bradykinesia, rigidity, tremor, and postural instability. Since age is the significant risk factor, PD is expected to become a worldwide pandemic in 2040 because of rising life expectancy. The disease was considered as sporadic until the mutations in the SNCA gene were associated. Nowadays, it is known that 5-10% of PD cases can be genetically explained with monogenic inheritance. In this thesis, the molecular architecture of PD was investigated in the ethnically heterogeneous yet inbred Turkish population with a potentially genetic cohort comprising 195 index patients and 35 affected family members using state-of-the-art genetic technologies. Whole exome sequencing (WES) is a gold standard method to study PD genetics with a variable diagnostic yield that differs in distinct populations. In the framework of this thesis, WES revealed that 93 out of 230 patients have rare or novel variations in 27 different causative genes and/or known risk factors, GBA and GLUD2 genes. Seven out of 73 index patients were identified with oligogenic inheritance. Additionally, candidate risk factors, heterozygous PRKN/PINK1 and rare TENM4 variants, and the APOE E4 isoform were investigated in the thesis cohort. By re-annotating WES data and analysing two large data portals, AMP-PD and PPMI, ten possible candidate genes for PD were identified. Functional analyses will help to understand the accurate roles of these genes in the pathogenesis of PD. This thesis presents the distribution of mutations in PD-related genes in Turkey and demonstrates that the Turkish cohort under investigation represents with its specific features a mixture of European and Asian populations, further implicating a high gene/variant heterogeneity. The results of the thesis are expected to contribute to the knowledge about the genetic factors underlying Parkinson's disease in the Turkish population, paving the ways for accurate and early diagnosis and to the development of personalized treatments in the era of translational medicine.Parkinson hastalığı (PH) en yaygın nörodejeneratif hareket bozukluğu olup harekette yavaşlık (bradikinezi), katılık (rijidite), titreme ve postüral dengesizlik gibi temel motor belirtilerle karakterizedir. İleri yaşın PH için önemli bir risk faktörü olması ve insan ömrünün uzamasıyla 2040 yılında hastalığın dünya çapında 14,2 milyon penetransa ulaşarak bir pandemiye dönüşmesi beklenmektedir. 1997 yılında SNCA genindeki mutasyonların hastalıkla ilişkilendirilmesinden önceki dönemde PH'nın genetik temelinin olduğu düşünülmüyordu. Günümüzde ise hastaların %5-10'unun monogenik kalıtım ile açıklanabileceği bilinmektedir. Tarihindeki göçler nedeniyle heterojen bir genetik yapıya sahip olan Türk toplumu aynı zamanda akraba evliliklerinin yaygın olmasıyla kendi içerisinde homojendir. Bu tez çalışmasında Türk toplumunda PH'nın moleküler yapısı 195 indeks olgu ve 35 hasta aile bireyinden oluşan genetik potansiyeli yüksek bir kohort ile en güncel genetik teknolojilerle araştırıldı. Tüm ekzom dizileme (WES) PH'nın genetik alt yapısının anlaşılmasında kullanılan altın standart bir yöntemdir. Çalışma kapsamında WES analizi ile 230 hastanın 93'ünde PH için hastalık yapıcı veya risk faktörü olarak bilinen 27 ayrı gende varyantlar tanımlandı. Yetmiş üç indeks olgunun yedisinde birden fazla genin rol oynadığı oligogenik kalıtım saptandı. Tez kohortunda ayrıca olası risk faktörü olan heterozigot PRKN/PINK1 ve nadir TENM4 varyantları ile APOE E4 izoformu araştırıldı. WES verisinin yeniden anotasyonu ve AMP-PD ve PPMI verileri analiz edilerek PH için olası yeni gen adaylarının tanımlanması irdelendi. Bu analizler doğrultusunda tanımlanan on aday genin PH patogenezindeki tam rolünü anlamak için ileri işlevsel çalışmalar gerekmektedir. Sunulan tez çalışması, araştırılan kohortunda PH ile ilişkili genlerin ve mutasyonların dağılımını göstermekte ve Türkiye'nin Avrupa ve Asya toplumlarının bir karışımı olduğunu kanıtlamaktadır. Çalışma aynı zamanda toplumdaki gen/varyant heterojenitesine de dikkat çekmektedir. Tezin sonuçlarının Türk toplumunda Parkinson hastalığına neden olan genetik faktörler hakkındaki bilgilere katkıda bulunması ve doğru ve erken tanının önünü açarak translasyonel tıp çağında kişiye özgü tedavilerin geliştirilmesine yardımcı olması öngörülmektedir.