Exploration of biological effects and AUTAC drug approach potential of antibiotics

Abstract

Lung cancer, a pervasive and lethal disease, requires more effective treatments due to the limitations of existing options. Innovative approaches, such as AUTACs (Autophagy Targeting Chimeras) targeting autophagy modulation, hold promise in disrupting cancer cell survival mechanisms. AUTAC, inspired by selective autophagy, allows selective destruction of disease-related targets. In this system, a chimeric molecule is formed by combining a drug that specifically binds to the target and another that binds to autophagosomes. This chimeric molecule facilitates the accumulation of targeted structures in autophagosomes, leading to their destruction in autolysosomes. Consequently, target molecules are separated from the cell and degraded, presenting a novel approach for targeted therapeutic interventions. The main subject of this thesis is the development of chimeric chemical drugs that will provide targeted destruction of disease-related structures and organelles by the autophagy-lysosome system. Initially, cellular targets and two antibiotics binding to these targets were identified. Subsequently, the impact of these antibiotics was investigated in various cell lines. Non-small cell lung cancer (NSCLC) cell lines and the BEAS-2B bronchial epithelial cell line were employed to assess and compare the effects of these drugs on cancer and normal cells. The comparative analysis included an examination of the drugs' binding capabilities to targets, their influence on autophagy, and their impact on other cellular process in both cancer and normal cells. Furthermore, the anti-cancer properties of these drugs were explored, particularly in combination with chemotherapy drug. This investigation yielded insights into the targeting capabilities and applicability of the two drugs, particularly within the AUTAC system. The combination of these drugs with a linker has the potential to expand therapeutic applications. This innovative approach holds promise for its utilization in the treatment of various diseases.

Yaygın ve ölümcül bir hastalık olan akciğer kanseri, mevcut seçeneklerin kısıtlı olması nedeniyle daha etkili tedaviler gerektirmektedir. Otofaji modülasyonunu hedef alan AUTAC'ler (Otofajiyi Hedefleyen Kimeralar) gibi yenilikçi yaklaşımlar, kanser hücresinin hayatta kalma mekanizmalarını bozma konusunda umut vaat ediyor. Seçici otofajiden ilham alan AUTAC, hastalıkla ilgili hedeflerin seçici olarak yok edilmesine olanak tanır. Bu sistemde, hedefe spesifik olarak bağlanan bir ilaç ile otofagozomlara bağlanan bir başka ilacın birleştirilmesiyle kimerik bir molekül oluşturulur. Bu kimerik molekül, otofagozomlarda hedeflenen yapıların birikmesini kolaylaştırarak bunların otolizozomlarda yok olmasına yol açar. Sonuç olarak, hedef moleküller hücreden ayrılır ve parçalanır, bu da hedefe yönelik terapötik müdahaleler için yeni bir yaklaşım sunar. Bu tezin ana konusu hastalıkla ilişkili yapı ve organellerin otofaji-lizozom sistemi tarafından hedefe yönelik olarak yok edilmesini sağlayacak kimerik kimyasal ilaçların geliştirilmesidir. Başlangıçta hücresel hedefler ve bu hedeflere bağlanan ilaçlar olarak iki antibiyotik belirlendi. Daha sonra bu antibiyotiklerin çeşitli hücre hatlarında etkisi araştırıldı. Küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) hücre dizileri ve BEAS-2B bronşiyal epitel hücre dizisi, bu ilaçların kanser ve normal hücreler üzerindeki etkilerini değerlendirmek ve karşılaştırmak için kullanıldı. Karşılaştırmalı analiz ile, ilaçların hedeflere bağlanma yetenekleri, otofaji üzerindeki etkileri ve diğer hücresel süreçler üzerindeki etkileri incelenmiştir. Ayrıca bu ilaçların özellikle kemoterapi ilacıyla kombinasyon halinde kanser önleyici özellikleri araştırıldı. Bu araştırma, özellikle AUTAC sistemi için, iki ilacın hedefleme yetenekleri ve uygulanabilirliği hakkında fikir verdi. Bu ilaçların bir bağlayıcıyla gerçekleştirilen kombinasyonu, terapötik uygulamaları genişletme potansiyeline sahiptir. Bu yenilikçi yaklaşım, çeşitli hastalıkların tedavisinde kullanılması açısından ümit vericidir.