Inherited myopathies and congenital myasthenic syndromes in a cohort from different regions of Turkey

Abstract

Myopathies include a clinically, genetically, and mechanistically heterogeneous group of diseases characterized by muscle weakness and fatigue. Congenital myasthenic syndromes (CMS) are characterized by symptoms such as easy fatigue, muscle weakness, and ptosis. Definitive diagnosis of the disease is often difficult, but next-generation sequencing technologies, especially whole exome sequencing (WES), have contributed to their diagnostic process. This thesis involves the use of WES, bioinformatic analysis, and wet-lab to understand the genetic basis of Turkish Myopathy and CMS patients. In total, 23 cases were solved, including eight novel variants, in 30 index patients. The number of unsolved cases was seven, including three sporadic cases. With this thesis, in the cohort under study, the genetic causes of myopathies and congenital myasthenia syndrome have been revealed and differential diagnoses guided. WES is the current gold standard for genetic investigation of inherited disorders, but it has also limitations and challenges. The diagnosis rate is positively correlated with gene-disease associations, and it is suggested that the more associations, the higher the diagnostic yield. The discovery of new causal genes through large cohort studies is also important for this reason. This thesis is expected to contribute to a better understanding of the clinical and genetic picture of myopathy and CMS patients in Turkey, and thus to a better comprehension of the complicated phenotype-genotype correlations of muscle disorders. Such studies will help to shape a hopeful future in the genetic era.

Miyopatiler, kas güçsüzlüğü ve yorgunlukla karakterize olan, klinik, genetik ve mekanik özelliklerine göre gruplandırılabilen heterojen bir hastalık grubudur. Konjenital miyastenik sendromlar (CMS) ise kolay yorulma, kas güçsüzlüğü ve pitoz gibi belirtilerle karakterizedir. Bu hastalıkların kesin tanısı genellikle zordur, ancak yeni nesil dizileme teknolojileri, özellikle tüm ekzom dizileme (WES), bu tanı sürecine katkıda bulunmuştur. Bu tez Türk Miyopati ve CMS hastalarında genetik bulguları anlamak amacıyla WES, biyoinformatik analiz ve wet-lab kullanımını içermektedir. Toplamda 31 ailede, sekiz yeni varyant tanımlanarak, 23 olgu çözülmüştür. Çözülemeyen vaka sayısı ise, üç sporadik hasta da dahil olmak üzere yedidir. Bu tez ile Miyopatilerin ve Konjenital Miyasteni Sendromu'nun genetik nedenleri ortaya çıkarılarak ayırıcı tanılara yol gösterilmiştir. WES, günümüzde kalıtsal hastalıkların genetik araştırmasında kullanılan altın standarttır, ancak bazı sınırlamalar ve zorluklar içerir. Tanı oranı gen-hastalık ilişkisiyle pozitif koreledir' gen-hastalık ilişki sayısı arttıkça, tanıdaki verim de artacaktır. Büyük kohort çalışmaları ile yeni nedensel genlerin keşfedilmesi bu sebepten dolayı da önemlidir. Bu tezin Türkiye'de miyopati ve CMS hastalarının klinik ve genetik tablosunu daha iyi anlamaya katkı sağlaması ve karmaşık fenotip-genotip ilişkilerine ışık tutması beklenmektedir. Umutlu bir gelecek için, bu tür genetik-tabanlı çalışmaların önemi büyüktür.