Investigating the role of oncostatin M in cachexia-associated muscle wasting

Abstract

Cachexia is a devastating syndrome responsible for the death of more than 20% of cancer patients. Cancer-associated cachexia, marked by significant weight loss and fatigue, leads to reduced quality of life and poor survival. Although inflammatory cytokines are identified as the causative agents of muscle atrophy, current anti-cytokine therapies have not successfully attenuated muscle wasting in cancer patients. Through our examination of muscle gene expression, we identified Oncostatin M (OSM) as a strong inducer of muscle atrophy. OSM causes atrophy in primary myotubes through the JAK/STAT3 pathway. RNA sequencing shows that OSM potently induces the expression of atrophy markers and multiple potential atrophy-related genes. Overexpression of OSM by intramuscular adenovirus injection leads to muscle wasting in mice. Muscle-specific deletion of the OSM receptor (OSMR) in tumor-bearing mice rescues the cachexia-driven loss of muscle mass and function. OSM is upregulated in the plasma of cachectic mice; neutralizing circulating OSM helps preserve muscle mass and strength in tumor-bearing mice. OSMR transcripts are elevated in many muscle disorders including Facioscapulohumeral Dystrophy (FSHD) and Duchenne muscular dystrophy (DMD). Taken together, these results suggest that the OSM/OSMR signaling plays a crucial role in inducing muscle atrophy and targeting this pathway may help prevent muscle wasting.

Kaşeksi, kanser hastalarının %20'sinden fazlasının ölümünden sorumlu olan yıkıcı bir sendromdur. Kanserle ilişkili kaşeksi, önemli kilo kaybı ve yorgunluk ile karakterize edilir ve hastaların yaşam kalitesinin ve hayatta kalma oranlarının düşmesine yol açar. İnflamatuar sitokinler kas atrofisi ile ilişkilendirilmiş olmasına rağmen, mevcut anti-sitokin tedavileri kanser hastalarında kas kaybını başarıyla durduramamıştır. Kas dokusu gen ifadesini incelememiz sonucunda, Oncostatin M (OSM)'yi güçlü bir kas atrofisi indükleyicisi olarak belirledik. OSM, JAK/STAT3 yolu üzerinden birincil miyotüplerde atrofiye neden olur. RNA dizilemesi, OSM'nin birçok atrofi ile ilgili genin ifadesini indüklediğini göstermektedir. İntramüsküler adenovirüs enjeksiyonu yoluyla OSM'nin aşırı ifadesi, farelerde kas kaybına yol açarken, OSM reseptörünün (OSMR) tümör taşıyan farelerde kas spesifik olarak silinmesi, kaşeksi kaynaklı kas kütle ve fonksiyon kaybını kurtarmaktadır. OSM, kaşektik farelerin plazmasında artış gösterir; dolaşımdaki OSM'yi nötralize etmek, tümör taşıyan farelerde kas kütlesini ve gücünü korumaya yardımcı olur. OSMR transkriptleri, Fasiyoskapulohumeral Distrofi (FSHD) ve Duchenne musküler distrofisi (DMD) dahil olmak üzere birçok kas bozukluğunda yükselmiştir. Bu sonuçlar bir arada değerlendirildiğinde, OSM/OSMR sinyal yolunun kas atrofisi indüklenmesinde kritik bir rol oynadığını ve bu yolun hedeflenmesinin kas kaybını önlemeye yardımcı olabileceğini öne sürmektedir.