Clinical and molecular genetic findings of cerebral arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy

Abstract

Objective: Most lacunar strokes are sporadic, and hypertension, diabetes, smoking, and cardiovascular diseases are among its main risk factors. Strokes caused by small vessel diseases are generally associated with single-gene disorders with familial dominant and recessive inheritance. The most common condition is cerebral autosomal dominant arteriopathy, with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL), associated with the NOTCH3 gene. An infrequent form of this disease is the cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CARASIL), revealed with pathogenic HTRA1 gene variants related to distinct molecular pathways. The neurological and cranial magnetic resonance imaging (MRI) findings are very similar to CADASIL; however, earlier than expected onset of common alopecia in man, low back pain, and more severe memory impairment are the differences in terms of clinical presentations. Clinical findings of 22 patients from 16 families with widespread white matter lesions in the periventricular field in the brain were investigated with molecular genetic findings. Materials and Methods: Clinical examination results and cranial MRI findings are reported, and NOTCH3 and HTRA1 genes are sequenced stepwise by Sanger and next-generation sequencing techniques. Results: Missense changes in epidermal growth factor (EGF)-like domain in the NOTCH3 are found in 18 cases from 14 families. Two different homozygous pathogenic missense and non-sense variants, in the HTRA1 gene, were detected in four patients from two families. The disease onset age was approximately 16 years earlier in cases carrying pathogenic variants located in the encoding region of EGF-like domains 1-6 of NOTCH3. Conclusion: In the NOTCH3 gene with c.382T>C (p.C128R), c.555T>G (p.C185W), and c.1903C>T (p.R635C) and in the HTRA1 gene c.235C>T (p.Q79*) are presented for the first time in this study. Molecular genetic investigation of CADASIL and CARASIL is important to support the clinical diagnosis, determine the inheritance model, provide patient and family counseling, manage disease process, and evaluate possible treatment strategies./ Öz:Amaç: Laküner inmelerin çoğu sporadik olup, hipertansiyon, diyabet, sigara ve kardiyovasküler hastalıklar önemli risk faktörleri arasındadır. Küçük damar hastalıklarının yol açtığı inmeler ise genel olarak ailevi özellik taşıyan dominant ve resesif kalıtım modelleriyle gözlenen tek gen hastalıklarıyla ilişkilidir. En yaygın bilineni NOTCH3 genindeki patojenik varyantlarla ortaya çıkan subkortikal enfarkt ve lökoensefalopati ile giden otozomal dominant serebral arteriyopati (CADASIL) hastalığıdır. Bu hastalığın çok daha nadir bir kliniği ise patojenik HTRA1 gen değişimleri ile gözlenen resesif (CARASIL) formudur. Nörolojik ve kraniyal manyetik rezonans görüntüleme (MRG) bulguları CADASIL’e çok benzer olan CARASIL, moleküler patolojik yolakların farklı olması, hafıza disfonksiyonunun daha ağır seyretmesi, özellikle erkeklerde beklenenden daha erken yaşta başlayan yaygın alopesi görülmesi, bağ dokusunun etkilenmesi ve hastaların önemli bir oranında bel ağrısı yakınmaları gibi özellikleri temelinde CADASIL’den farklı bir klinik seyir izler. Bu çalışmada beyinde periventriküler alanda yaygın ak madde lezyonlarının gözlendiği 16 aileden 22 olgunun klinik bulguları moleküler genetik bulguları eşliğinde araştırıldı. Gereç ve Yöntem: Olguların klinik muayene sonuçları ile kraniyal MRG bulguları raporlandı, NOTCH3 ve HTRA1 genleri kademeli olarak Sanger ve yeni nesil dizi yöntemleriyle incelendi. Bulgular: On dört aileden 18 olguda NOTCH3 geninde epidermal büyüme faktörü (EGF)-like domain bölgesinde sistein dozunu değiştiren heterozigot yanlış anlamlı değişimler ve iki aileden dört hastada HTRA1 geninde, biri anlamsız diğeri yanlış anlamlı tipte iki farklı homozigot patojenik varyant saptandı. NOTCH3’ün 1-6 EGF-like domain yapısını kodlayan bölgede patojenik varyant taşıyan olgularda hastalık bulgularının yaklaşık 16 yıl daha erken başladığı gözlendi. Sonuç: NOTCH3 geninde tespit edilen c.382T>C (p.C128R), c.555T>G (p.C185W), c.1903C>T (p.R635C) ile HTRA1 geninde saptanan c.235C>T (p.Q79*) ilk kez bu çalışmada gösterildi. CADASIL ve CARASIL olgularında moleküler genetik tanı, klinik tanıyı desteklemek, kalıtım modelini belirlemek, hasta ve ailelerine danışmanlık hizmeti sunmak, hastalık sürecini yönetmek ve olası tedavi stratejilerini değerlendirmek için önemlidir.