Crosstalk between cardiovascular and cognitive disease : deciphering molecular mechanism of vascular cognitive impairment

Abstract

Abstract:Vascular cognitive impairment (VCI) is a growing public health concern with significant implications for human health. VCI is an understudied complex disease; therefore, this work aims to understand this disease by studying complex molecular interactions between cardiovascular (CVD) and cognitive diseases (CD). This thesis analyzes this crosstalk by building and examining protein-protein interaction (PPI) networks related to CVD and CD. By analyzing alternative protein conformations and mutations in interfaces of interactions, this thesis suggested three mutations in the kinase DYRK1A (V165I, S337P, and D401G) may be essential for VCI via its interaction with APP. Our results indicated that chemokine-related, and stress response-related pathways are likely related to Blood-Brain-Barrier dysregulation in VCI. We found mutant and wild-type VCP, XRCC4, and LIG4 conformations interacting with BRCA1. The analysis of the effect of transcription factors on CVD-CD crosstalk showed that JUN, CREB1, NFKB1, ESR1, and NR3C1 are crucial for VCI regulation, particularly the interaction between the mutant conformation of NFKB1 (structure: 2O61 chain B) and wild-type conformation of NR3C1 structure (3H52 chain B). Lastly, we clustered and predicted disease labels with machine-learning models. We found that GUILD scores and ESMs as features could be crucial when training a model to predict disease labels. Clustering resulted in four clusters enriched in pathways that support our previous results and suggest that RhoGTPase Signaling could play an essential role in the CVD-CD crosstalk and VCI progression. This thesis uncovered biomarkers, protein-protein interactions (protein structures/conformations that interact), and potential therapeutic targets to benefit the scientific and medical communities. This work also proposed pathways linking CVD and CD to suggest new approaches for VCI intervention.Özet: Vasküler bilişsel bozukluk (VKB), insan sağlığı için önemli etkileri olan giderek artan bir halk sağlığı sorunudur. VKB, yeterince incelenmemiş karmaşık bir hastalıktır; bu nedenle, bu çalışma kardiyovasküler (KVH) ve bilişsel hastalıklar (BH) arasındaki karmaşık moleküler etkileşimleri inceleyerek bu hastalığı anlamayı amaçlamaktadır. Bu tez, KVH ve BH ile ilgili protein-protein etkileşimi (PPE) ağları kurarak ve inceleyerek bu çapraz konuşmayı analiz eder. Etkileşim arayüzlerindeki alternatif protein konformasyonlarını ve mutasyonları analiz ederek, bu tez kinaz DYRK1A'daki (V165I, S337P ve D401G) üç mutasyonun APP ile etkileşimi yoluyla VKB için gerekli olabileceğini öne sürdü. Sonuçlarımız, kemokinle ilişkili ve stres tepkisiyle ilişkili yolların VKB'daki KBB düzensizliğiyle muhtemelen ilişkili olduğunu gösterdi. BRCA1 ile etkileşime giren mutant ve doğal tip VCP, XRCC4 ve LIG4 konformasyonları bulduk. Transkripsiyon faktörlerinin KVH-KB etkileşimi üzerindeki etkisinin analizi, JUN, CREB1, NFKB1, ESR1 ve NR3C1'in, ve NFKB1'in mutant konformasyonu (2O61 zincir B) ile NR3C1 yapısının doğal-tip konformasyonu (3H52 zincir B) arasındaki etkileşimin VKB'ye etkisi olduğunu göstermiştir. Hastalık etiketlerini makine öğrenimi modelleriyle kümeledik ve tahmin ettik. GUILD puanlarının ve ESM'lerin özellik olarak bir modeli hastalık etiketlerini tahmin etmek üzere eğitirken kritik öneme sahip olabileceğini bulduk. Kümeleme, önceki sonuçlarımızı destekledi ve ek olarak ve RhoGTPase Sinyalizasyonunun KVH-KB etkileşiminde ve VKB ilerlemesinde önemli bir rol oynayabileceğini gösterdi. Bu tez, biyobelirteçleri, PPE'ni (etkileşim kuran protein yapıları/konformasyonları) ve bilimsel ve tıbbi topluluklara fayda sağlayacak potansiyel terapötik hedefleri ortaya çıkardı. Ayrıca, VKB müdahalesi için yeni yaklaşımlar önermek amacıyla KVH ve KV'yi birbirine bağlayan yollar önerdi.