Multifaceted roles of superoxide dismutases (SODs) in cellular homeostasis and cancer progression: redox regulation and therapeutic implications

Abstract

Superoxide dismutases (SODs) are critical metalloenzymes that regulate cellular redox homeostasis by catalysing the dismutation of superoxide radicals into hydrogen peroxide and oxygen, thereby mitigating oxidative stress. Comprising three isoforms - SOD1 (Cu/Zn-SOD), SOD2 (Mn-SOD), and SOD3 (ecSOD) - these enzymes are localised in distinct cellular compartments, including the cytosol, mitochondria, and extracellular matrix, respectively. SODs play pivotal roles in cellular signalling, metabolism, and protection against reactive oxygen species (ROS)-mediated damage. Dysregulation of SOD expression and activity is implicated in various pathological conditions, particularly cancer, where they influence tumour initiation, progression, metastasis, and therapy resistance. Elevated SOD1 and SOD2 levels often promote oncogenic signalling and tumour survival, whereas SOD3 exhibits context-dependent roles, balancing tumour suppression and progression. Additionally, SOD mimetics, notably manganese-based compounds such as Mn-porphyrins and Mn-salens, have emerged as promising therapeutic agents that selectively modulate oxidative stress in cancer cells, thereby enhancing the efficacy of chemotherapy and radiotherapy while protecting normal tissues. This review explores the multifaceted roles of SODs in cellular homeostasis, their involvement in cancer pathogenesis, and the therapeutic potential of SOD mimetics in redox-based cancer strategies. Superoksid-dismutaze (SOD) predstavljaju ključne metaloenzime u održavanju ćelijske redoks homeostaze, katalizujući dismutaciju superoksidnih radikala u vodonik-peroksid i kiseonik, čime se ublažava oksidativni stres. Tri izoforme ovih enzima - SOD1 (Cu/Zn-SOD), SOD2 (Mn-SOD) i SOD3 (ecSOD) - lokalizovane su u različitim ćelijskim odeljcima, uključujući citosol, mitohondrije i vanćelijski matriks. SOD enzimi imaju sustinsku ulogu u ćelijskoj signalizaciji, metabolizmu i zaštiti od oštećenja izazvanih reaktivnim kiseoničnim vrstama (ROS). Poremećaji u ekspresiji i aktivnosti SOD enzima su povezani sa brojnim patološkim stanjima, naročito sa kancerom, gde doprinose inicijaciji tumora, njegovoj progresiji, metastaziranju i razvoju rezistencije na terapiju. Povišena ekspresija SOD1 i SOD2 najčešće podstiče onkogenu signalizaciju i održavanje tumorskih ćelija, dok SOD3 pokazuje kontekstualno zavisne efekte, balansirajuči između tumorske supresije i progresije. Dodatno, SOD mimetici, naročito jedinjenja na bazi mangana kao što su Mn-porfirini i Mn-saleni, izdvajaju se kao perspektivni terapeutski agensi, jer selektivno modulišu oksidativni stres u ćelijama raka. Na taj način povećavaju efikasnost hemioterapije i radioterapije, uz istovremenu zaštitu normalnih tkiva. Ovaj rad razmatra visestruke funkcije SOD enzima u ćelijskoj homeostazi, njihovu ulogu u patogenezi kancera i terapijski potencijal SOD mimetika u okviru redoks-zasnovanih strategija lečenja.