Publication:
ECM-guided integrative network modeling for patient stratification

Thumbnail Image

School / College / Institute

Organizational Unit

Program

Chemical and Biological Engineering

KU Authors

Co-Authors

Authors

YƖK Thesis ID

913662

Approval Date

Publication Date

Language

Type

Embargo Status

No

Journal Title

Journal ISSN

Volume Title

Alternative Title

ECM yönlendirmeli entegre ağ modellemesiyle hasta siniflandirması

Abstract

The extracellular matrix (ECM) plays a crucial role in tumor initiation, progression, and drug response. Consequently, the gene/protein expression signatures of ECM in tumors could serve as significant prognostic factors. This study aims to stratify lung adenocarcinoma (LUAD) patients using an ECM-guided multi-omic approach and further define ECM profiles of these groups through network modeling, providing deeper insights into prognosis and facilitating the selection of patient-specific therapies. Publicly available multi-omic datasets from 101 LUAD patients with paired tumor-normal adjacent tissue samples were used in this study. Tumors were labeled based on the multi-omic expression scores of ECM categories, followed by consensus clustering, resulting in four distinct patient clusters. For each patient, important ECM genes and transcriptional regulators were identified and utilized in network modeling. Various enrichment analyses were performed on the resulting networks, and scores were calculated for all enriched pathways, hallmarks, and transcriptional regulators for each patient. For each cluster, a consensus network was constructed using the patient networks, and a proximity analysis was performed to identify effective drug molecules. This study revealed patient groups representing different ECM grades, and these ECM grades showed distinct clinical features, mutation profiles, and cellular heterogeneity. It was shown that pathways closely relevant to metastasis like epithelial-to-mesenchymal transition and angiogenesis, cancer stemness like Wnt and hedgehog signaling, and cancer-related inflammation like TNF-alpha and NF-KB were also highly enriched in ECM grades of high severity. Drug screening revealed drugs that could be more effective on patients of a particular ECM grade. Overall, with this thesis, we were able to capture the heterogeneous nature of the ECM observed in tumors by partitioning patients with discrete ECM characteristics into groups that can be targeted with unique therapeutic approaches.
Hücre dışı matris (ECM), tümor başlangıcı, ilerlemesi ve ilaƧ yanıtı üzerinde ƶnemli rol oynar. Dolayısıyla, ECM gen ve protein imza ifadeleri hastalık seyri iƧin ƶnemli faktƶrler olabilirler. Bu Ƨalışma, akciğer adenokarsinoma hastalarını hücre dışı ortamlarına gƶre Ƨoklu-omik yaklaşım kullanarak sınıflandırmayı ve ağ modellemesiyle bu sınıfların hücre dışı profillerini detaylandırmayı hedeflemektedir. Benimsenen yaklaşım, hastalık seyriyle ilgili fikir elde etmeyi ve hastaya ƶzgü tedavi yƶntemlerinin seƧimini kolaylaştırmayı sağlayacaktır. Bu Ƨalışmada, 101 akciğer adenokarsinoma hastasının, eşli tümor ve bitişik normal doku ƶrneklerinin Ƨoklu-omik verilerini barındıran halka aƧık bir veri seti kullanılmıştır. Tümƶrler, ECM kategorilerinin Ƨoklu-omik ifadelerine dayanan skorlarla etiketlendirilip, oydaşım kümlenedirme yƶntemiyle dƶrt farklı gruba ayrılmıştır. Her hasta iƧin ƶnemli olan ECM genleri ve onların transkripsiyonel düzenleyicileri belirlenip, hastaya ƶzgü ağ modellemesinde kullanılmıştır. Bu ağlar üzerinde Ƨeşitli zenginleştirme analizleri yapılıp bulunan her yolak, ana işaret ve transkripsiyon faktƶrü iƧin bir skor hesap-lanmıştır. Her hasta kümesi iƧin, kümeye ait hasta ağlarının bileştirilmesiyle bir oydaşım ağı oluşturulmuş ve etkin ilaƧları belirlemek üzere yakınlık analizinde kullanılmıştır. Bu Ƨalışma, farklı ECM kademelerini temsil eden hasta gruplarını açığa Ƨıkarmıştır ve bu kademelerin farklı klinik ƶzellikler, mutasyon profilleri ve hücresel heterojenite taşıdığını gƶstermiştir. Epitel mezenkimal geƧiş ve anjiyogenez gibi metastazla ilgili yolakların, Wnt ve Hedgehog gibi kanser kƶk hücreleriyle ilgili sinyal yolaklarının ve TNF-alfa ve NF-KB gibi kansere bağlı enflamasyonla ilgili sinyal yolaklarının ECM kademesi arttıkƧa zenginleştiği gƶsterilmiştir. İlaƧ taraması, belirli ECM kademelerine daha etkili olabilecek ilaƧ moleküllerini ortaya Ƨıkarmıştır. Ɩzet olarak, bu tezle, hücre dışı matrisin tümƶrlerde gƶzlemlenen heterojen doğasını, hastaları farklı ECM niteliklerine gƶre gruplayarak yakalanmış ve bu grupların ƶzgün ilaƧlarla hedeflenebildiği gƶsterilmiştir.

Source

Publisher

KoƧ University

Subject

Citation

Has Part

Source

Book Series Title

Edition

DOI

item.page.datauri

Link

Rights

restrictedAccess

Copyrights Note

© All Rights Reserved. Accessible to Koç University Affiliated Users Only!

Endorsement

Review

Supplemented By

Referenced By

0

Views

0

Downloads