Publication: ECM-guided integrative network modeling for patient stratification
Program
Chemical and Biological Engineering
KU-Authors
KU Authors
Co-Authors
Authors
YĆK Thesis ID
913662
Approval Date
Publication Date
Language
Type
Embargo Status
No
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Alternative Title
ECM yƶnlendirmeli entegre aÄ modellemesiyle hasta siniflandirması
Abstract
The extracellular matrix (ECM) plays a crucial role in tumor initiation, progression, and drug response. Consequently, the gene/protein expression signatures of ECM in tumors could serve as significant prognostic factors. This study aims to stratify lung adenocarcinoma (LUAD) patients using an ECM-guided multi-omic approach and further define ECM profiles of these groups through network modeling, providing deeper insights into prognosis and facilitating the selection of patient-specific therapies. Publicly available multi-omic datasets from 101 LUAD patients with paired tumor-normal adjacent tissue samples were used in this study. Tumors were labeled based on the multi-omic expression scores of ECM categories, followed by consensus clustering, resulting in four distinct patient clusters. For each patient, important ECM genes and transcriptional regulators were identified and utilized in network modeling. Various enrichment analyses were performed on the resulting networks, and scores were calculated for all enriched pathways, hallmarks, and transcriptional regulators for each patient. For each cluster, a consensus network was constructed using the patient networks, and a proximity analysis was performed to identify effective drug molecules. This study revealed patient groups representing different ECM grades, and these ECM grades showed distinct clinical features, mutation profiles, and cellular heterogeneity. It was shown that pathways closely relevant to metastasis like epithelial-to-mesenchymal transition and angiogenesis, cancer stemness like Wnt and hedgehog signaling, and cancer-related inflammation like TNF-alpha and NF-KB were also highly enriched in ECM grades of high severity. Drug screening revealed drugs that could be more effective on patients of a particular ECM grade. Overall, with this thesis, we were able to capture the heterogeneous nature of the ECM observed in tumors by partitioning patients with discrete ECM characteristics into groups that can be targeted with unique therapeutic approaches.
Hücre dıÅı matris (ECM), tümor baÅlangıcı, ilerlemesi ve ilaƧ yanıtı üzerinde ƶnemli rol oynar. Dolayısıyla, ECM gen ve protein imza ifadeleri hastalık seyri iƧin ƶnemli faktƶrler olabilirler. Bu ƧalıÅma, akciÄer adenokarsinoma hastalarını hücre dıÅı ortamlarına gƶre Ƨoklu-omik yaklaÅım kullanarak sınıflandırmayı ve aÄ modellemesiyle bu sınıfların hücre dıÅı profillerini detaylandırmayı hedeflemektedir. Benimsenen yaklaÅım, hastalık seyriyle ilgili fikir elde etmeyi ve hastaya ƶzgü tedavi yƶntemlerinin seƧimini kolaylaÅtırmayı saÄlayacaktır. Bu ƧalıÅmada, 101 akciÄer adenokarsinoma hastasının, eÅli tümor ve bitiÅik normal doku ƶrneklerinin Ƨoklu-omik verilerini barındıran halka aƧık bir veri seti kullanılmıÅtır. Tümƶrler, ECM kategorilerinin Ƨoklu-omik ifadelerine dayanan skorlarla etiketlendirilip, oydaÅım kümlenedirme yƶntemiyle dƶrt farklı gruba ayrılmıÅtır. Her hasta iƧin ƶnemli olan ECM genleri ve onların transkripsiyonel düzenleyicileri belirlenip, hastaya ƶzgü aÄ modellemesinde kullanılmıÅtır. Bu aÄlar üzerinde ƧeÅitli zenginleÅtirme analizleri yapılıp bulunan her yolak, ana iÅaret ve transkripsiyon faktƶrü iƧin bir skor hesap-lanmıÅtır. Her hasta kümesi iƧin, kümeye ait hasta aÄlarının bileÅtirilmesiyle bir oydaÅım aÄı oluÅturulmuÅ ve etkin ilaƧları belirlemek üzere yakınlık analizinde kullanılmıÅtır. Bu ƧalıÅma, farklı ECM kademelerini temsil eden hasta gruplarını aƧıÄa ƧıkarmıÅtır ve bu kademelerin farklı klinik ƶzellikler, mutasyon profilleri ve hücresel heterojenite taÅıdıÄını gƶstermiÅtir. Epitel mezenkimal geƧiÅ ve anjiyogenez gibi metastazla ilgili yolakların, Wnt ve Hedgehog gibi kanser kƶk hücreleriyle ilgili sinyal yolaklarının ve TNF-alfa ve NF-KB gibi kansere baÄlı enflamasyonla ilgili sinyal yolaklarının ECM kademesi arttıkƧa zenginleÅtiÄi gƶsterilmiÅtir. İlaƧ taraması, belirli ECM kademelerine daha etkili olabilecek ilaƧ moleküllerini ortaya ƧıkarmıÅtır. Ćzet olarak, bu tezle, hücre dıÅı matrisin tümƶrlerde gƶzlemlenen heterojen doÄasını, hastaları farklı ECM niteliklerine gƶre gruplayarak yakalanmıŠve bu grupların ƶzgün ilaƧlarla hedeflenebildiÄi gƶsterilmiÅtir.
Hücre dıÅı matris (ECM), tümor baÅlangıcı, ilerlemesi ve ilaƧ yanıtı üzerinde ƶnemli rol oynar. Dolayısıyla, ECM gen ve protein imza ifadeleri hastalık seyri iƧin ƶnemli faktƶrler olabilirler. Bu ƧalıÅma, akciÄer adenokarsinoma hastalarını hücre dıÅı ortamlarına gƶre Ƨoklu-omik yaklaÅım kullanarak sınıflandırmayı ve aÄ modellemesiyle bu sınıfların hücre dıÅı profillerini detaylandırmayı hedeflemektedir. Benimsenen yaklaÅım, hastalık seyriyle ilgili fikir elde etmeyi ve hastaya ƶzgü tedavi yƶntemlerinin seƧimini kolaylaÅtırmayı saÄlayacaktır. Bu ƧalıÅmada, 101 akciÄer adenokarsinoma hastasının, eÅli tümor ve bitiÅik normal doku ƶrneklerinin Ƨoklu-omik verilerini barındıran halka aƧık bir veri seti kullanılmıÅtır. Tümƶrler, ECM kategorilerinin Ƨoklu-omik ifadelerine dayanan skorlarla etiketlendirilip, oydaÅım kümlenedirme yƶntemiyle dƶrt farklı gruba ayrılmıÅtır. Her hasta iƧin ƶnemli olan ECM genleri ve onların transkripsiyonel düzenleyicileri belirlenip, hastaya ƶzgü aÄ modellemesinde kullanılmıÅtır. Bu aÄlar üzerinde ƧeÅitli zenginleÅtirme analizleri yapılıp bulunan her yolak, ana iÅaret ve transkripsiyon faktƶrü iƧin bir skor hesap-lanmıÅtır. Her hasta kümesi iƧin, kümeye ait hasta aÄlarının bileÅtirilmesiyle bir oydaÅım aÄı oluÅturulmuÅ ve etkin ilaƧları belirlemek üzere yakınlık analizinde kullanılmıÅtır. Bu ƧalıÅma, farklı ECM kademelerini temsil eden hasta gruplarını aƧıÄa ƧıkarmıÅtır ve bu kademelerin farklı klinik ƶzellikler, mutasyon profilleri ve hücresel heterojenite taÅıdıÄını gƶstermiÅtir. Epitel mezenkimal geƧiÅ ve anjiyogenez gibi metastazla ilgili yolakların, Wnt ve Hedgehog gibi kanser kƶk hücreleriyle ilgili sinyal yolaklarının ve TNF-alfa ve NF-KB gibi kansere baÄlı enflamasyonla ilgili sinyal yolaklarının ECM kademesi arttıkƧa zenginleÅtiÄi gƶsterilmiÅtir. İlaƧ taraması, belirli ECM kademelerine daha etkili olabilecek ilaƧ moleküllerini ortaya ƧıkarmıÅtır. Ćzet olarak, bu tezle, hücre dıÅı matrisin tümƶrlerde gƶzlemlenen heterojen doÄasını, hastaları farklı ECM niteliklerine gƶre gruplayarak yakalanmıŠve bu grupların ƶzgün ilaƧlarla hedeflenebildiÄi gƶsterilmiÅtir.
Source
Publisher
KoƧ University
Subject
Citation
Has Part
Source
Book Series Title
Edition
DOI
item.page.datauri
Link
Rights
restrictedAccess
Copyrights Note
© All Rights Reserved. Accessible to Koç University Affiliated Users Only!