ECM-guided integrative network modeling for patient stratification

Abstract

The extracellular matrix (ECM) plays a crucial role in tumor initiation, progression, and drug response. Consequently, the gene/protein expression signatures of ECM in tumors could serve as significant prognostic factors. This study aims to stratify lung adenocarcinoma (LUAD) patients using an ECM-guided multi-omic approach and further define ECM profiles of these groups through network modeling, providing deeper insights into prognosis and facilitating the selection of patient-specific therapies. Publicly available multi-omic datasets from 101 LUAD patients with paired tumor-normal adjacent tissue samples were used in this study. Tumors were labeled based on the multi-omic expression scores of ECM categories, followed by consensus clustering, resulting in four distinct patient clusters. For each patient, important ECM genes and transcriptional regulators were identified and utilized in network modeling. Various enrichment analyses were performed on the resulting networks, and scores were calculated for all enriched pathways, hallmarks, and transcriptional regulators for each patient. For each cluster, a consensus network was constructed using the patient networks, and a proximity analysis was performed to identify effective drug molecules. This study revealed patient groups representing different ECM grades, and these ECM grades showed distinct clinical features, mutation profiles, and cellular heterogeneity. It was shown that pathways closely relevant to metastasis like epithelial-to-mesenchymal transition and angiogenesis, cancer stemness like Wnt and hedgehog signaling, and cancer-related inflammation like TNF-alpha and NF-KB were also highly enriched in ECM grades of high severity. Drug screening revealed drugs that could be more effective on patients of a particular ECM grade. Overall, with this thesis, we were able to capture the heterogeneous nature of the ECM observed in tumors by partitioning patients with discrete ECM characteristics into groups that can be targeted with unique therapeutic approaches.

Hücre dışı matris (ECM), tümor başlangıcı, ilerlemesi ve ilaç yanıtı üzerinde önemli rol oynar. Dolayısıyla, ECM gen ve protein imza ifadeleri hastalık seyri için önemli faktörler olabilirler. Bu çalışma, akciğer adenokarsinoma hastalarını hücre dışı ortamlarına göre çoklu-omik yaklaşım kullanarak sınıflandırmayı ve ağ modellemesiyle bu sınıfların hücre dışı profillerini detaylandırmayı hedeflemektedir. Benimsenen yaklaşım, hastalık seyriyle ilgili fikir elde etmeyi ve hastaya özgü tedavi yöntemlerinin seçimini kolaylaştırmayı sağlayacaktır. Bu çalışmada, 101 akciğer adenokarsinoma hastasının, eşli tümor ve bitişik normal doku örneklerinin çoklu-omik verilerini barındıran halka açık bir veri seti kullanılmıştır. Tümörler, ECM kategorilerinin çoklu-omik ifadelerine dayanan skorlarla etiketlendirilip, oydaşım kümlenedirme yöntemiyle dört farklı gruba ayrılmıştır. Her hasta için önemli olan ECM genleri ve onların transkripsiyonel düzenleyicileri belirlenip, hastaya özgü ağ modellemesinde kullanılmıştır. Bu ağlar üzerinde çeşitli zenginleştirme analizleri yapılıp bulunan her yolak, ana işaret ve transkripsiyon faktörü için bir skor hesap-lanmıştır. Her hasta kümesi için, kümeye ait hasta ağlarının bileştirilmesiyle bir oydaşım ağı oluşturulmuş ve etkin ilaçları belirlemek üzere yakınlık analizinde kullanılmıştır. Bu çalışma, farklı ECM kademelerini temsil eden hasta gruplarını açığa çıkarmıştır ve bu kademelerin farklı klinik özellikler, mutasyon profilleri ve hücresel heterojenite taşıdığını göstermiştir. Epitel mezenkimal geçiş ve anjiyogenez gibi metastazla ilgili yolakların, Wnt ve Hedgehog gibi kanser kök hücreleriyle ilgili sinyal yolaklarının ve TNF-alfa ve NF-KB gibi kansere bağlı enflamasyonla ilgili sinyal yolaklarının ECM kademesi arttıkça zenginleştiği gösterilmiştir. İlaç taraması, belirli ECM kademelerine daha etkili olabilecek ilaç moleküllerini ortaya çıkarmıştır. Özet olarak, bu tezle, hücre dışı matrisin tümörlerde gözlemlenen heterojen doğasını, hastaları farklı ECM niteliklerine göre gruplayarak yakalanmış ve bu grupların özgün ilaçlarla hedeflenebildiği gösterilmiştir.